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热推项目

甲磺酸伊马替尼

更新时间:2017-03-29 点击数:259

【推荐开发剂型】原料/片剂/胶囊
【类别】化药3+6 【规格】100mg
【适应症】用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的 慢性期患者;不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者。 
【专利期限】2013年专利期届满。
【国内外审报情况】胶囊1家进口,国内无审报厂家。
【毒、副反应】 
甲磺酸伊马替尼的耐受性甚好,其六多副反应在程度上也仅属轻至中度。在临床研究中,慢性病期、加速病期和胚细胞危家病期慢性骨髓性白血病患者因不能耐受甲磺酸伊马替尼副反应而中止治疗的比例仅分别为1、2和5%。甲磺酸伊马替尼的常见副反应包括恶性、呕吐、水肿和肌肉痉挛等。其中水肿最常见于眶周和下肢,然其易于处理。甲磺酸伊马替尼致患者严重水肿的发生率约在1-5%间。甲磺酸伊马替尼也存在一定的骨髓抑制毒性,由此导致患者发生中性白细胞减少症和血小板减少症等。甲磺酸伊马替后还可致1,1-3.5%患者发生严重的肝转氨酶或胆红素检查值升高。但申磺酸伊马善尼的所有副反应都可通过减量或暂停用药、或以适当药物干预得到有效控制,临床管理简便而有效。   
【用法用量】 
格列卫——使用方便,每日一次,口服治疗慢性粒细胞白血病的慢性期:每日400毫克,100毫克的格列卫胶囊,一次口服四粒。慢性粒细胞白血病的加速期或急变期:每日600毫克,100毫克的格列卫胶囊,一次口服六粒。格列卫用于治疗c-Kit(CD117)阳性的、不能手术切除的和/或转移的恶性GIST。
【临床疗效】
甲磺酸伊马替尼是依据其对费城染色体阳性慢性骨髓性白血病患者进行的三项国际性、开放性、非对照Ⅱ期研究结果获得 FDA批准的。此三项研究对象分别是α-干扰素治疗失败慢性病期患者、加速病期患者和髓细胞样胚细胞危象病期患者。全部患者中约45%为妇女,6%是黑种人。每研究中38-40%患者年龄≥60岁,10-12%患者年龄≥ 70岁。甲磺酸伊马替尼已被临床研究证实对上述三类不同病期阶段的慢性骨髓性白血病患者均有效。对具α-干扰素治疗史慢性病期患者532例此类患者接受甲磺酸伊马替尼初始剂量400mg/天治疗。若患者能够耐受,则允许提高剂量至600mg/天。依据早期α-干扰素治疗效果,这些患者被分为三个组:不能获得(6个月内)或已失去完全血液学响应(29%)患者、不能获得(1年内)或已失去主要细胞基因学响应(35%)和不能耐受α-干扰素治疗(36%)患者。全部患者先前都已接受过平均为期14个月的α-干扰素剂量≥25×106国际单位/周的治疗且目前仍均处于慢性病期,他们自确诊后的平均时间为 32个月。研究结果发现,甲磺酸伊马替尼对上述三个亚组患者的作用相似,其完全血液学响应率高达88%(84.9-90.6%);主要细胞基因学响应率为49%(45.1-53.8%),其中完全主要细胞基因学响应率是30%。加速病期患者共有235例加速病期患者参加了此研究,其中77例接受400mg/ 天、余下158例患者接受600mg/天甲磺酸伊马替尼的治疗。研究结果发现,全部患者的血液学响应率为63%(56.5- 69.2%),其中完全血液学响应率是28%、已无白血病证据患者比例是11%、恢复到慢性病期患者比例是24%;主要细胞基因学响应率为21%(16.2-27.1),其中完全主要细胞基因学响应率是 14%。研究结果还发现,甲磺酸伊马替尼400和600mg/天组患者的血液学响应率相当,但高剂量组患者的主要细胞基因学响应率更高(分别为16和24%)。髓细胞样胚细胞危象病期患者260例髓细胞样胚细胞危象病期患者参加了该研究,其中 165例(63%)患者在其加速病期或胚细胞危家病期时接受过化学疗法治疗,另95例(37%)患者为无治疗史患者。全部患者中有37例接受400mg/天、余下223 例患者接受600mg/天甲磺酸伊马替尼的治疗。研究结果发现,全部患者的血液学响应率为26%(20.9- 31.9%),其中完全血液学响应率是4%、已无白血病证据患者比例是3、恢复到慢性病期患者比例是19%;主要细胞基因学响应率为13.5%(9.6-18.2%),其中完全主要细胞基因学响应率是5%。研究结果还发现,无治疗史患者的血液学响应率高于已接受过化学疗法治疗患者(分别为31和 19%),高剂量组患者的血液学响应率高于低剂量组患者(分别为 29和11%)。甲磺酸伊马替尼能够实质性地减少慢性骨髓性白血病患者血液和骨髓中的癌细胞水平。甲磺酸伊马替尼使患者产生血液学响应的平均时间为1个月,响应持续时间则因对大多数患者的随访期尚短而暂不能确定。然而对胚细胞危象病期患者,估计他们的血液学响应平均持续时间为约6个月;对加速病期患者则预计大于6 个月。同样是随访期过短原因,所有研究的细胞基因学响应持续时间亦都还不能确切界定。甲磺酸伊马替尼已经上述诸研究确认,它对男、女患者或65岁以上、以下患者的疗效均相似。甲磺酸伊马替尼也已见对黑种人患者有效。不过,因参加研究的黑种人太少,故现还难与白种人数据进行直接比较。甲磺酸伊马替尼是通过血液学响应率和细胞基因学响应率来评价其对慢性骨髓性白血病患者疗效并由此获得批准的。所以,目前也暂不能确切了解它是否存在其它临床益处,包括能否改善疾病相关综合征和提高存活率等。甲磺酸伊马替尼现正在进行更大规模的Ⅲ期对照研究以回答上述各疑问。   
【项目介绍】
目前欧洲EORTC癌症联盟以及美國MD Anderson治癌中心也做了近百例最新的临床试验报告,病人全都是传统化疗控制不佳进入加速期,或转变为急性危象,或曾做过移植而失敗者。整体而言,臨床效益与剂量有关,每天口服300毫克到400毫克者反应最好,完全反应約有五成半,而且多數在4週內即可達成良好反应,芽細胞(Blast)下降,白血球数目恢復正常。而且STI571(Glivec)副作用极少,呕吐、恶心感、水腫、腹泻都不严重,一般以口服為主,使用方便,病人接受性及耐受度亦佳。目前認為此藥一旦於今年秋天上市必造成轰动,病人可以減少注射干扰素及Aca-C等化疗,改以标的接受体抑制剂之分子生物学疗法而达成极好之临床效果,但是此藥亦非仙丹,仍有一些病人在治疗数月之后复发,造成ab1-bcr过度表现,不再对STI571有反应,这种抗药性仍值得长期追踪。 
异体骨髓移植仍是慢性骨髓性白血病治療最根本的方法,但若找不到白血球抗原配對相合的骨髓或干細胞捐贈者,或是移植风险高于20%时,STI571将会是第一首选用药,逻辑上若以STI571搭配Hydroxyurea或干扰素或需能更加提高基因之完全缓解,倘能如此,則是目前年齡较大,或年轻人无捐髓者之最佳福音。 
另外最新一期的新英格蘭醫學雜誌報告一极少见的腸胃道结蒂组织肿瘤(stromal tumor)同样具有TK脢之活性,也同样对STI571有相當好的临床疗效,即使远处转移也有效。因此STI571的发現等于告開啟了以分子生物学抑制癌基因讯号转变之最新治癌方法,为新的医学领域揭开序幕,可说是癌症治疗新时代的到来。
  甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外,甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
【市场前景】
用于α-干扰素给药失败胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的骨髓性白血病治疗用药,经广泛临床后已获得了医学界的高度评价,并于2001年12月20日批准作为慢性骨髓性白血病一线用药,被誉为近年“有重大突破”的口服抗癌药物,成为驰骋世界医药市场上的一匹黑马。2002年2月1日FDA又批准了伊马替尼的第2个适用症,用于治疗胃肠道间质肿瘤的治疗,伊马替尼也是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物,从而使许多患者坚定了战胜病魔的信心;现今,伊马替尼在美国、欧盟和日本等国获得罕见病用药物的称誉。该药也以昂贵的药价提升了诺华的销售利润,在产品问世当年即取得了1.65亿美元的显赫佳绩,上市3年后培育成为“重磅炸弹”药物,到2004年已达到了16.34亿美元,与上一年同比增长了10倍。目前,该药已在世界80多个国家和地区销售。2005年的销售额为21.70亿美元,比上一年增长了33%。   伊马替尼在我国经过一年多的临床试验和审查后,于2002年4月17日获得国家食品药品监督管理局SFDA的生产批文,同年第三季度首次以商品名“格列卫”进入医院终端,产品入市后起步较快,在高昂药价的驱动下,早已成为销售达亿元以上的抗癌药物。由于格列卫是信号传导抑制物的第一个新型抗增殖剂,所以显示出空前的治疗效果。由于新适应症的不断发现,该品将保持连续且稳定的增长,在市场运作下,其效果也远远超出了预期,从目前增长趋势分析,到2008年全球将超过30亿美元的市场规模。
【项目进度】该品种原料药中试合成工艺优化完成,原料药和中间体已形成规模化的生产,可以对该品种进行中试、小试工艺交接。制剂的申报材料正在整理中。

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